Прадакса и его аналоги. Противопоказания к применению Прадаксы

Прадакса: инструкция по применению

Состав

Каждая капсула содержит 86,48 мг или 126,83 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата.

Вспомогательные вещества:

Содержимое капсул: акации камедь, винная кислота крупнозернистая, винная кислота порошок, винная кислота кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).

Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы с надпечаткой черными чернилами Colorcon S-1-27797. Капсула состоит из: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), краситель солнечный закат желтый (Е110), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.

Состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак, промышленный метилированный спирт, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропил енглико ль.

Описание

Капсулы 75 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы). Крышка - непрозрачная, светло-синего цвета, корпус - почти белого цвета с желтовато-розовым оттенком. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе - «R 75». Цвет надпечатки - черный.

Капсулы 110 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы). Крышка - непрозрачная светло-синего цвета, корпус - почти белого цвета с желтовато-розовым оттенком. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе - «R 110». Цвет надпечатки - черный.

Содержимое капсул обеих дозировок - желтоватые пеллеты.

Фармакологическое действие

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, необладающим фармакологической активностью.

Поскольку коагуляции фибрин6ген в активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В исследованиях на животных in vivo и ex vivo с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, ЭВС и ТВ. Клиническое подтверждение эффективности дабигатрана этексилата было получено в исследовании RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) - многоцентровом, многонациональном, рандомизированном с параллельными группами исследовании двух доз дабигатрана этексилата (110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день) в сравнении с варфарином с участием пациентов с фибрилляцией предсердий и риском (от среднего до высокого) развития инсульта или системной эмболии.

В исследовании RE-LY принимали участие 18 113 пациентов, средний возраст составлял 71,5 лет. В число участников входили: 64% мужчин, 70% европейцев и 16% азиатов. Средняя продолжительность лечения дабигатрана этексилатом в RE-LY составляла 20 месяцев. Дабигатрана этексилат назначался как фиксированная доза без контроля коагуляции.

Данное исследование продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в предупреждении инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом риск внутричерепных кровотечений и общих кровотечений сниж ается по сравнению с варфарином. Более высокая доза 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровотечения и общих кровотечений в сравнении с варфарином. ;

В клиническом исследовании II фазы, в которое суммарно было включено 252 пациента, изучалось применение дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, недавно перенесших хирургическую операцию по замене клапана сердца на механический (находящихся на госпитализации после операции), и у пациентов, которым подобная операция была проведена более трех месяцев назад. В группе пациентов, принимающих дабигатрана этексилат, наблюдалось большее количество случаев развития тромбоэмболических осложнений (в основном инсульты и тромбозы искусственного клапана сердца, сопровождающиеся и несопровождающиеся клинической симптоматикой) и кровотечений по сравнению с группой пациентов, принимающих варфарин. У недавно прооперированных пациентов массивные кровотечения, в основном, проявлялись как послеоперационный геморрагический перикардиальный выпот, особенно у тех пациентов, которые после операции по замене сердечного клапана начали принимать дабигатрана этексилат рано (т.е. на 3-й день) после протезирования.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmax дабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.

После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2 в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6.5%.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться примерно в 1.8 раза (на 75%) по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки).

При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.

Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax через 2 ч после его приема внутрь.

Распределение

Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм

После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Выведение

Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от концентрации препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а Cmax - более чем в 1.25 раза (на 25%).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ss и Cmax,ss были примерно в 1/9 раза и в 1/6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови - 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакологического действия не менялась.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела

В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80.8%) пациентов составляла ≥50-<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.

В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у пациенток-женщин было примерно в 1.4-1.5 раза (на 40-50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1.3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы

В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

Показания к применению

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у взрослых пациентов после операций тотального эндопротезирования тазобедренного сустава или тотального эндопротезирования коленного сустава.

ПРАДАКСА капсулы 110 мг:

Предупреждение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска:

Предыдущий инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия

Фракция выброса левого желудочка <40%

Симптомная сердечная недостаточность, > 2-го класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)

Возраст >75 лет

Возраст > 65 лет в сочетании с одним из следующих состояний: сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца или гипертония.

Противопоказания

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;

Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;

Одновременное назначение кетоконазола для системного применения;

Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);

Известная гиперчувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Беременность и период лактации

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции с тем, чтобы исключить возможность наступления беременности при лечении препаратом Прадакса. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Способ применения и дозы

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая водой. Не следует вскрывать капсулу.

Применение у взрослых

Для профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных после ортопедических операций рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз/сут (2 капс. по 110 мг).

У больных с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз/сут (2 капс. по 75 мг).

Для профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг)/сут однократно в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг)/сут однократно.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава применение препарата Прадакса следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг)/сут однократно в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с с приема 2 капс. (220 мг)/сут однократно.

Для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза/сут). Терапия должна продолжаться пожизненно.

Применение у детей

У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата Прадаксане изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями фунции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса не рекомендуется.

Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у больных, которым проводится гемодиализ, ограничен.

Применение у пожилых больных

В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых больных (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.

Профилактика венозных тромбоэмболиипосле ортопедических операций у пожилых пациентов (старше 75 лет): опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капс. по 75 мг однократно).

При применении препарата Прадакса у пожилых больных старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат Прадакса следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут).

Влияние массы тела

Не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата Прадакса с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций:

При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата Прадакса следует уменьшить до 150 мг 1 раз/сут (2 капс. по 75 мг). Пациентам, принимающим препарат Прадакса после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий:

Присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения. У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса до 220 мг (прием 1 капс. 110 мг 2 раза/сут).

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов.

Профилактика венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса.

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадаксаназначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO <2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

При КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата Прадакса.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Побочное действие

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций и для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение.

Со стороны сосудов: гематома, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия, повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: гемартроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа.

Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболии у пациентов, которым проведены ортопедические операции:

Нарушения со стороны сосудов: кровотечение из операционной раны.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: кровянистые выделения.

Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки: гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны.

Хирургические и терапевтические процедуры: дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Передозировка

Симптомы

Передозировка при применении препарата Прадакса может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата.

При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.

Лечение

Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение ОЦК. Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен.

При передозировке препарата Прадакса возможно использование концентратов активированного протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa или концентратов II , IX или X факторов свертывания. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.

В случае развития тромбоцитопении, или при применении антиагрегантов длительного действия, может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследованиях, проводившихся in vitro, не установлено индуцирующего или ингибирующего влияния дабигатрана на цитохром Р450. В исследованиях in vivo у здоровых добровольцев не отмечено взаимодействия между дабигатрана этексилатом и аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина:

Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина:

Подбор дозы в случае применения перечисленных ингибиторов Р-гликопротеина для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий не требуется. В случае применения с целью профилактики венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций - см. разделы "Режим дозирования" и Лекарственное взаимодействие".

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечний не было зарегистрировано.

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарана в дозе 400 мг однократно, AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2 и почечный клиренс дабигатрана.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не боле чем на 21%, повышение риска кровотечний не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞ и Cmax дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmax и конечный T1/2. Одновременное применение препарата Прадакса и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC - на 19%).

Хинидин. Значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина:

Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина:

Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Ацетилсалициловая кислота (АСК). При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг). Показано, что АСК или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза/сут, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще так же при одновременном применении варфарина с АСК или клопидогрелом.

НПВП. Применявшиеся НПВП для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечении при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Опыт длительного применения НПВП, T1/2 которых составляет менее 12 ч, с дабигатрана этексилатом ограничен, отсутствуют данные о дополнительном повышении риска кровотечений.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти Flla), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими рН содержимого желудка

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана. Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14.6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем, лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболии, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Особенности применения

Риск развития кровотечений

Применение препарата Прадакса, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Прадакса возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение препаратом Прадакса не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения MHO применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определением тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В исследовании у пацентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата был ассоциирован с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях Прадакса показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в т.ч. у пожилых больных), наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение препарата Прадакса противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (КК <30 мл/мин).

В случае развития острой почечной недостаточности препарат Прадакса следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30- 50 мл/мин), возраст ≥75 лет, одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение препарата Прадакса со следующими препаратами: нефракционированный гепарин (за исключением доз, требующихся для поддержания проходимости венозного или артериального катетера) и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ), фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан, тикагрелор, антагонисты витамина К и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений повышается у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана не рекомендуется.

При повышении риска кровотечений (например, при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Профилактика венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение НПВП для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом Прадакса не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВП (имеющих T1/2 менее 12 ч) на фоне лечения препаратом Прадакса, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Одновременное применение препарата Прадакса, антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВП увеличивает риск кровотечения.

Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхнюю границу нормы местного референсного диапазона.

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Применение внутрь совместно с Прадакса индуктора Р-гликопротеина рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Хирургические операции и вмешательства

У пациентов, применяющих препарат Прадакса при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить препарат Прадакса.

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат Прадакса отменяют, по крайней мере, за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций. требующих полного гемостаза, следует прекратить применение препарата Прадакса за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур.

Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием препарата Прадакса необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема Прадакса. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться (в случае кардиоверсии см. "Способ применения и дозы"). В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза. В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния больных для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения процедуры

Применение препарата Прадакса можно продолжить по достижении полного гемостаза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата Прадакса на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучалось, но, учитывая, что применение препарата Прадакса может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Применение при нарушении функции почек

Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями фунции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыминарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса не рекомендуется.

Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

При применении препарата Прадакса с целью профилактики венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капс. по 75 мг 1 раз/сут).

При применении препарата Прадакса с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут). Функция почек должна оцениваться, как минимум, 1 раз в год.

Применение при нарушении функции печени

Больным с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, способными оказать влияние на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение Прадаксы у этих больных не рекомендуется.

Клексан

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

В этой медицинской статье можно ознакомиться с лекарственным препаратом Прадакса. Инструкция по применению пояснит, в каких случаях можно принимать таблетки, от чего помогает лекарство, какие существуют показания к применению, противопоказания и побочные эффекты. В аннотации представлены формы выпуска препарата и его состав.

В статье врачи и потребители могут оставлять только реальные отзывы про Прадакса, из которых можно узнать помогло ли лекарство в терапии тромбозов, эмболий и профилактики инсультов у взрослых и детей, для чего его назначают еще. В инструкции перечислены аналоги Прадакса, цены препарата в аптеках, а также его использование при беременности.

Лекарством с антитромбическим и антикоагулянтным действием является Прадакса. Инструкция по применению сообщает, что капсулы или таблетки 75 мг, 110 мг и 150 мг назначают в травматологии и ортопедии с целью профилактики венозной тромбоэмболии после проведения операций.

Форма выпуска и состав

Препарат Прадакса выпускается в лекарственной форме капсулы для перорального приема. Они имеют продолговатую форму, относительно мягкую консистенцию, а также оболочку кремового цвета. Внутри капсулы содержатся небольшие желтые пеллеты. Основным действующим веществом препарата является дабигатрана этексилат.

Выпускается несколько дозировок капсул Прадакса с содержанием основного компонента 75 мг (на капсуле имеется гравировка R75), 110 мг (гравировка соответственно R110) и 150 мг (гравировка – R150). Также в состав капсулы входят вспомогательные компоненты.

Капсулы Прадакса расфасованы в блистерах из фольги по 10 штук или в полиэтиленовом флаконе по 60 штук. Одна упаковка может содержать 1, 3 или 6 блистеров, а также 1 полиэтиленовый флакон с капсулами. В ней обязательно содержится инструкция по применению препарата.

Фармакологическое действие

Воздействие препарата проявляется в подавлении активности тромбина. Этексилат дабигатрана – низкомолекулярное вещество, не обладающее никакой фармакологической активностью. Исключительно после приема и всасывания оно превращается в дабигатран. Именно дабигатра является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина.

Вещество не только эффективно подавляет активность тромбина, связывающего фибрин, но и свободного тромбина. Оно ингибирует агрегацию тромбоцитов, которая вызывается тромбином. При высокой массе тела, свыше 120 кг, эффективность препарата снижается на 20%, а при низкой массе тела, меньше 48 кг, повышается на 20%.

Показания к применению

От чего помогает Прадакса? Таблетки назначают для профилактики:

инсульта;
венозных и системных тромбоэмболий.

Также показанием к применению является фибрилляция предсердий (для снижения процента смертности после фибрилляции).

Инструкция по применению

Капсулы Прадакса в зависимости от показаний назначают в суточной дозе 110-300 мг. Кратность приема — 1-2 раза в сутки. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина (НФГ)).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO менее 2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

При КК больше 50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Прадакса.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата Прадакса.

Пропущенная доза

Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Противопоказания

По инструкции, Прадаксу и аналоги медикамента нельзя принимать при:

активном клинически значимом кровотечении, фармакологически индуцированном или спонтанном нарушении гомеостаза;
варикозном расширении вен пищевода;
нарушениях функции печени;
внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе;
травмах позвоночника или травмах головного мозга в анамнезе;
внутримозговых или интраспинальных сосудистых нарушениях;
язве желудочно-кишечного тракта;
тяжелой степени почечной недостаточности;
известной гиперчувствительности к любому из компонентов средства;
злокачественных новообразованиях.

Одновременное применение Прадаксы и антиагрегантов увеличивает риск развития кровотечений в три раза. Противопоказано использование данного медикамента в комбинации с другими антикоагулянтами. Нет клинических данных о последствиях приема данного медикамента пациентами в возрасте до 18 лет.

Побочные явления

Многие отзывы о Прадаксе утверждают, что длительный прием препарата в целях профилактики может вызвать: крапивницу, сыпь, зуда, бронхоспазм, диарею, боли в животе, диспепсию.

В отдельных случаях на фоне приема данного лекарственного средства возможно развитие тромбоцитопении, анемии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастроэзофагита, гипербилирубинемии, гематурии, урогенитальных кровотечений, кожного геморрагического синдрома.

Детям, при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности противопоказано. При необходимости применения во время лактации, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

В детском возрасте

В возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения Прадаксы не изучены, поэтому лечение препаратом в детском возрасте не рекомендуется.

Особые указания

Препарат назначает врач индивидуально для каждого пациента в соответствии с медицинскими показаниями. Он обязательно обращает внимание на особе указания к использованию капсул Прадакса, к которым относятся:

Для пациентов в пожилом возрасте в большинстве случаев дозировку препарата необходимо снижать.
В случае использования других лекарственных средств, не относящихся к антикоагулянтам, важно предупредить об этом лечащего врача.
Перед началом применения капсул Прадакса обязательно проводится исследование функциональной активности печени и почек.
Достоверных данных о негативном влиянии препарата на плод во время беременности нет, тем не менее беременным и кормящим грудью женщинам его назначают только по строгим медицинским показаниям.
Детям и подросткам до 18 лет препарат не назначается, так как нет достоверных данных в отношении его безопасности.
Совместное применение с другими прямыми или непрямыми антикоагулянтами существенно повышает риск развития кровотечения.

Лекарственное взаимодействие

Ацетилсалициловая кислота, в сочетании с Прадаксой может значительно повышать риск развития кровотечений.

Не сочетать с лекарствами, влияющими на гемостаз, анатагонистами витамина К, ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, кетоконазол, кларитромицин, амиодарон, хинидин). С осторожностью применять в сочетании с дронедароном, зверобоем продырявленным, карбамазепином и Пантопразолом.

Аналоги лекарства Прадакса

К группе антикоагулянты относят:

Тромбофоб.
Ангиокс.
Гепарин.
Фраксипарин Форте.
Тромблесс.
Гепароид.
Кальципарин.
Фенилин.
Скинлайт.
Виатромб.
Кливарин.
Эликвис.
Тропарин.
Эксанта.
Аценокумарол.
Гемапаксан.
Флюксум.
Эноксапарин натрия.
Лиотон 1000.
Эниксум.
Венабос.
Троксевазин Нео.
Пиявит.
Варфарекс.
Эмеран.
Клексан.
Еллон гель.
Венолайф.
Тромблесс Плюс.
Синкумар.
Пелентан.
Тромбогель.
Фраксипарин.
Эссавен.
Сепротин.
Гепатромбин.
Анфибра.
Фрагмин.
Мареван.
Гепальпан.
Ангиофлюкс.
Нигепан.
Цибор.
Варфарин.
Лавенум.

Условия отпуска и цена

Средняя стоимость Прадакса (таблетки 75 мг №30) в Москве составляет 1980 рублей. В аптечной сети капсулы отпускаются только по рецепту врача. Не рекомендуется их применение самостоятельно или по рекомендации неспециалиста.

После распечатывания флакона с капсулами, их следует использовать в течение 4-х месяцев. Срок годности лекарства составляет 3 года. Капсулы Прадакса инструкция по применению предписывает хранить в оригинальной заводской упаковке в защищенном от света и влажности, а также недоступном для детей месте при температуре воздуха не выше +25° С.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Прадакса . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Прадаксы в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Прадаксы при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения тромбозов, эмболий и профилактики инсультов у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав препарата.

Прадакса - антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат (действующее вещество препарата Прадакса) является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Прадакса ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг 1 раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

При применении с целью профилактики венозной тромбоэмболии после эндопротезирования крупных суставов показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболии и смертность от любых причин.

При применении с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение в более высокой дозе дабигатран этексилат (150 мг 2 раза в сутки) достоверно снижал риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином. Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболии, легочных тромбоэмболии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений. Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин. Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Состав

Дабигатрана этексилата мезилат + вспомогательные вещества.

Фармакокинетика

После перорального приема препарата Прадакса отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6.5%. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата.

Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания дабигатрана отмечается обычно только в день операции.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от его концентрации.

Показания

профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Формы выпуска

Капсулы 75 мг, 110 мг и 150 мг (иногда ошибочно называют таблетки).

Инструкция по применению и режим дозирования

В зависимости от показаний суточная доза составляет 110-300 мг. Кратность приема - 1-2 раза в сутки. Схема лечения и длительность применения зависят от показаний и клинической ситуации.

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса

Первая доза препарата Прадакса назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина (НФГ)).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса

Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса возможно при MHO менее 2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина К

При КК больше 50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата Прадакса.

Пропущенная доза

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Побочное действие

анемия;
тромбоцитопения;
реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм;
внутричерепное кровотечение;
гематома;
носовое кровотечение;
кровохарканье;
желудочно-кишечные кровотечения;
ректальные кровотечения;
геморроидальные кровотечения;
боль в животе;
диарея;
диспепсия;
тошнота, рвота;
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ;
гастроэзофагит;
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
дисфагия
повышение активности печеночных трансаминаз;
нарушение функции печени;
гипербилирубинемия;
кожный геморрагический синдром;
гемартроз;
урогенитальные кровотечения;
гематурия;
кровотечения из места инъекции;
кровотечения из места введения катетера;
посттравматическая гематома;
кровотечение из операционной раны;
кровянистые выделения;
дренаж раны;
дренаж после обработки раны.

Противопоказания

почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 месяцев до начала терапии;
одновременное назначение кетоконазола для системного применения;
нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
известная гиперчувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении Прадаксы при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Применение у детей

У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата Прадакса не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Риск развития кровотечений

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата был ассоциирован с повышенным риском кровотечения.

В случае развития острой почечной недостаточности препарат Прадакса следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), возраст более 75 лет, одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение препарата Прадакса со следующими препаратами: нефракционированный гепарин (за исключением доз, требующихся для поддержания проходимости венозного или артериального катетера) и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины (НМГ), фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP 2b/3a рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан, тикагрелор, антагонисты витамина К и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений повышается у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана не рекомендуется.

Профилактика венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом Прадакса не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВП (имеющих T1/2 менее 12 ч) на фоне лечения препаратом Прадакса, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Хирургические операции и вмешательства

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат Прадакса отменяют, по крайней мере, за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение препарата Прадакса за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Период после проведения процедуры

Применение препарата Прадакса можно продолжить по достижении полного гемостаза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

В исследованиях не установлено индуцирующего или ингибирующего влияния дабигатрана на цитохром Р450. В исследованиях у здоровых добровольцев не отмечено взаимодействия между дабигатрана этексилатом и аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, a AUC - на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC и Cmax дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в сутки - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmax и конечный T1/2. Одновременное применение препарата Прадакса и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC - на 19%).

Хинидин. Значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Одновременное применение с антиагрегантами

Ацетилсалициловая кислота (АСК). При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг). Показано, что АСК или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще так же при одновременном применении варфарина с АСК или клопидогрелом.

НПВП. Применявшиеся НПВП для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечения при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Опыт длительного применения НПВП, T1/2 которых составляет менее 12 ч, с дабигатрана этексилатом ограничен, отсутствуют данные о дополнительном повышении риска кровотечений.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти F2a), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими рН содержимого желудка

Взаимодействие препарата Прадакса с алкоголем остается неизученным. Совместное использование запрещено.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана. Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14.6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем, лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Аналоги лекарственного препарата Прадакса

Структурных аналогов по действующему веществу лекарство Прадакса не имеет.

Аналоги по фармакологической группе (антикоагулянты):

Ангиокс;
Ангиофлюкс;
Анфибра;
Аценокумарол;
Варфарекс;
Варфарин;
Венабос;
Венолайф;
Виатромб;
Гемапаксан;
Гепальпан;
Гепарин;
Гепариновая мазь;
Гепароид;
Гепатромбин;
Долобене;
Еллон гель;
Кальципарин;
Клексан;
Кливарин;
Ксарелто;
Лавенум;
Лиотон 1000;
Мареван;
Нигепан;
Пелентан;
Пиявит;
Сепротин;
Синкумар;
Скинлайт;
Троксевазин Нео;
Тромблесс;
Тромблесс Плюс;
Тромбогель;
Тромбофоб;
Тропарин;
Фенилин;
Флюксум;
Фрагмин;
Фраксипарин;
Фраксипарин Форте;
Цибор;
Эксанта;
Эликвис;
Эмеран;
Эниксум;
Эноксапарин натрия;
Эссавен.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Dabigatran etexilate

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№018956

Дата регистрации: 13.03.2017 - 13.03.2022

Предельная цена: 392.45 KZT

Инструкция

русский

Торговое название

ПРАДАКСА®

Международное непатентованное название

Дабигатрана этексилат

Лекарственная форма

Капсулы 110 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - дабигатрана этексилата месилат 126,83 мг, что соответствует 110 мг дабигатрана этексилату свободному основанию,

вспомогательные вещества: гуммиарабик, кислота винная, крупнозернистая, кислота винная, порошок; кислота винная, кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза

состав оболочки капсулы

корпус: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), сансет желтый (Е110), гипромеллоза

крышечка: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза

состав чернил черных: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, спирт этиловый безводный, гидроксид калия, раствор аммиака концентрированный.

Описание

Капсулы продолговатой формы, размер № 1, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом кремового цвета, с логотипом фирмы Берингер Ингельхайм черными чернилами на крышечке и надписью «R 110» - на корпусе.

Содержимое капсул - желтоватые гранулы.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Дабигатрана этексилат. Код АТХ: В01АЕ07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Преобразование предшественника активной формы дабигатрана этексилата путем гидролиза, катализируемого эстеразами в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь препарата ПРАДАКСА составляет около 6,5 %. После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана этексилата в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Смакс) в пределах 0.5-2.0 часов.

Всасывание. Пиковые концентрации в плазме в послеоперационном периоде достигаются через 6 часов после применения препарата. Такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и оперативные вмешательства у определённых групп пациентов могут вызывать замедление всасывания независимо от формы для приема внутрь. Медленное всасывание, как правило, отмечается только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением пиковых концентраций в плазме через 2 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа. При приеме дабигатрана этексилата без капсульной оболочки биодоступность может увеличиваться на 75 % по сравнению с лекарственной формой в капсулах. В связи с этим при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).

Распределение. Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (34-35 %), не зависящей от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л, что превышает общий объем жидкости в организме, указывая на умеренное его распределение в тканях.

Смакс и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональны дозе. После достижения Смакс концентрация дабигатрана этексилата в плазме снижается биэкспоненциально. Период полувыведения у здоровых добровольцев старших возрастных групп в среднем составляет около 11 часов. После многократного применения конечный период полувыведения составляет приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы и увеличивается при нарушении функции почек (таблица 1).

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85 %). Экскреция через кишечник составляла около 6 % от введенной дозы. Уровень выведения радиоактивного препарата составлял 88-94 % от дозы через 168 часов после его приема.

Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные 4 изомера - 1-О, 2-О, 3-О, 4-О ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только высокочувствительными аналитическими методами. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек: при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раза выше, чем при нормальной функции почек.

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана повышается в 6 раз, период полувыведения увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность: У пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Чайлд-Пью) не выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с группой контроля.

Масса тела: У пациентов с массой тела > 100 кг остаточные концентрации дабигатрана были приблизительно на 20 % ниже по сравнению с пациентами с массой 50-100 кг. У большинства пациентов (80,8 %) с массой тела от 50 до 100 кг изменений выявлено не было. Данные о пациентах с массой тела < 50 кг ограничены.

Демографические особенности: У пациентов пожилого возраста значение AUC на 40 - 60 %, а Смакс более чем на 25 % выше по сравнению с молодыми пациентами. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY. Остаточная концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет были примерно на 31 % выше, а в возрасте < 65 лет - примерно на 22 % ниже, чем у пациентов в возрасте 65-75 лет.

Расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику дабигатрана.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, основного активного вещества в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) обеспечивает преобразование фибриногена в фибрин в процессе коагуляционного каскада, его ингибирование препятствует образованию тромба.

Дабигатран ингибирует свободный тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Выявлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта.

ПРАДАКСА удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и экариновое время свёртывания (ЭВС).

Тест АЧТВ широко доступен и обеспечивает приблизительную оценку интенсивности антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Тем не менее, тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме.

Тест ТВ оценивает концентрацию дабигатрана в плазме крови, которую сравнивают с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови.

ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.

Предположительно эти меры измерения антикоагулянтной активности отражают концентрацию дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения (например, анализ АЧТВ при минимальной концентрации ассоциируются с повышенным риском кровотечения).

Результаты клинических исследований RE-MODEL (замена коленного сустава) и RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) подтвердили антитромботическую эффективность обеих доз дабигатрана этексилата (150 мг или 220 мг), применявшихся один раз в день.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, дабигатрана этексилат в дозах 75 мг или 110 мг (в течение 1-4 часов после операции) с последующим приемом 150 мг или 220 мг применялся на следующий день после планового тотального эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов.

В клиническом исследовании RE-LY (многоцентровом международном, рандомизированном, в параллельных группах) при применении двух заслепленных доз дабигатрана этексилата (110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день) у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, с умеренным или высоким риском развития инсульта или системных тромбоэмболий (СТЭ) продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки эффективен в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий, при этом риск внутричерепных кровотечений, общего количества кровотечений и больших кровотечений снижается. Более высокая доза 150 мг два раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, внутричерепного кровотечения и общей частоты кровотечений.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии .

Эффективность и безопасность изучалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами - RE-COVER и RE-COVER II. Дибагатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки снижает частоту первичной точки рецидивирующего симптоматического тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии.

Профилактика повторного тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии . Два рандомизированных двойных слепых исследования - RE-MEDY и RE-SONATE проводились с участием пациентов ранее принимавших антикоагулянтную терапию.

Клиническое исследование RE-MEDY продемонстрировало безопасность и эффективность дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки при длительном лечении. В клиническом исследовании RE-SONATE дабигатран этексилат превосходил плацебо в профилактике повторных тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии. Относительное снижение риска составило 92%.

Показания к применению

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска: перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака, возраст ≥ 75 лет, сердечно-сосудистая недостаточность (≥ класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), сахарный диабет, гипертония.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии,

Профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Способ применения и дозы

Препарат принимается независимо от приема пищи. Капсулу проглатывать целиком, запивая водой.

Вскрывать капсулу запрещается!

Особые указания при освобождении капсул из упаковки

не выдавливайте капсулы через фольгу,

извлекайте капсулы из блистера, отслаивая фольгу (место и направление отслаивания фольги указано стрелками)

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: Рекомендуемая доза препарата Прадакса 220 мг однократно в сутки, т.е. 2 капсулы по 110 мг. Лечение препаратом Прадакса следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим приемом 2 капсул однократно в сутки в течение 10 дней. Если показатели гемостаза нестабильны, то лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, то начинать терапию следует с 2 капсул однократно в сутки.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: Рекомендуемая доза препарата ПРАДАКСА 220 мг однократно в сутки, т.е. 2 капсулы по 110 мг. Лечение препаратом Прадакса следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим приемом 2 капсул однократно в сутки в течение 28-35 дней. Если гемостаз нестабилен, то лечение следует отложить. Если в день операции лечение не началось, то лечение следует начинать с 2 капсул однократно в сутки.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью [КК 30-50 мл/мин]

Пациенты, получающие сопутствующую терапию препаратами верапамил, амиодарон, хинидин

Пациенты в возрасте 75 лет и старше.

Лечение следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с перорального приема одной капсулы 75 мг с последующим приемом 2 капсул однократно в сутки в течение 10 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 28 - 35 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава).

Пропущенная доза . Пропущенную дозу ПРАДАКСА рекомендуется принять на следующий день в обычное время.

Предупреждение инсульта и системной тромбоэмболий у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Длительность терапии определяется индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечений. Наличие транзиторных факторов риска (таких как недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация) предполагает короткий курс терапии (минимально 3 месяца), а при постоянном риске идиопатического тромбоза глубоких вен или легочной эмболии продолжительность лечения увеличивается.

Пациенты в возрасте 80 лет и старше,

Пациенты, одновременно принимающие верапамил.

Для следующих групп пациентов суточная доза препарата ПРАДАКСА должна составлять 300 мг или 220 мг в зависимости от индивидуальной оценки врачом риска тромбоэмболических явлений и риска кровотечений:

Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет

Пациенты с умеренным нарушением функции почек

Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом

Другие пациенты с повышенным риском кровотечений.

В случае непереносимости дабигатрана пациентам следует немедленно обратиться к врачу с тем, чтобы была назначена альтернативная терапия по предупреждению инсульта и системной эмболии, ассоциированных с фибрилляцией предсердий, или для тромбоза глубоких вен/тромбоэмболии легочной артерии.

Кардиоверсия . Пациенты могут продолжать прием дабигатрана этексилата при проведении кардиоверсии.

Пропущенная доза . Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять, если осталось 6 часов до следующего приема лекарственного средства. Если до следующего приема осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Смена препарата

Переход от лечения парентеральными антикоагулянтами к приему препарата ПРАДАКСА . Прекращают введение парентерального антикоагулянта и начинают прием дабигатрана этексилата за 0-2 часа до введения очередной дозы заменяемого парентерального антикоагулянта или во время его отмены в случае продолжительного лечения (например, при применении нефракционированного гепарина внутривенно).

Переход от лечения препаратом ПРАДАКСА к парентеральному введению антикоагулянтов . Переход от лечения препаратом ПРАДАКСА к парентеральному введению антикоагулянтов для первичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов осуществляется через 24 часа после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Для предупреждения инсульта и системной эмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии парентеральные антикоагулянты могут вводиться через 12 часов после приема последней дозы дабигатрана этексилата.

Переход от лечения ПРАДАКСА к приему антагонистов витамина К. Начало приема антагонистов витамина К должно быть скорректировано с учетом клиренса креатинина пациента следующим образом:

Если КК ≥50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 3 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата.

Если КК ≥30-<50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 2 дня до прекращения приема дабигатрана этексилата.

Поскольку ПРАДАКСА может увеличивать МНО (международное нормализованное отношение), МНО будет достоверно отражать эффект антагонистов витамина К после прекращения приема ПРАДАКСА как минимум на 2 дня. До этого МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от лечения антагонистами витамина К к приему ПРАДАКСА. Прием антагонистов витамина К должен быть прекращен. Дабигатрана этексилат может применяться, как только МНО будет меньше 2,0.

Побочные действия

Побочные реакции наблюдались у около 9 % пациентов после операции на тазобедренном суставе или коленном суставе (краткосрочное лечение в течение до 42 дней), 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших лечение по предупреждению инсульта и системных эмболий (долговременное лечение в течение до 3 лет), 14 % пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, и 15 % пациентов, проходивших лечение с целью профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

Кровотечение является наиболее значимым нежелательным явлением ПРАДАКСЫ. Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, эти кровотечения (любой локализации) возможны. Они могут приводить к ограничению трудоспособности пациентов, угрожать жизни или приводить к смертельному исходу. В таблице 2, приведены побочные действия с использованием следующей классификации: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000.

Таблица 2. Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований

	первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.	предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий	лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

снижение гемоглобина			неизвестно
тромбоцитопения
снижение гематокрита			неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы
гиперчувствительность


анафилактическая реакция
ангионевротический отек
крапивница
бронхоспазм	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы
внутричерепное кровотечение
Нарушения со стороны сосудов
гематома
кровотечение
кровотечение из раны
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
носовое кровотечение
кровохарканье
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
желудочно-кишечное кровотечение
абдоминальные боли

диспепсия

ректальное кровотечение
геморроидальное кровотечение
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, включая эзофагит
гастроэзофагит
гастроэзофагеальный рефлюкс

дисфагия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нарушение функции печени/отклонения функциональных проб печени
повышение АЛТ
повышение АСТ
повышение печеночных ферментов
гипербилирубинемия			неизвестно
Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов
кожные геморрагии
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
гемартроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
урогенитальное кровотечение, включая гематурию
Общие расстройства и нарушения в месте введения
кровотечение в месте введения
кровотечение в месте катетеризации
кровянистые выделения
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
посттравматическое кровотечение
кровотечение из места разреза
послеоперационная гематома
послеоперационное кровотечение
послеоперационная анемия
послеоперационные выделения
выделения из раны
Хирургические и терапевтические манипуляции
дренирование раны
послеоперационный дренаж

Противопоказания

гиперчувствительность к одному из компонентов препарата

тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин)

активное клинически значимое кровотечение

состояние в высоким риском развития большого кровотечения: имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма мозга или позвоночника, недавно проведенная хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или крупные внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии

геморрагический синдром (геморрагический диатез, спонтанный или нарушенный гемостаз, вызванный лекарствами)

повреждение внутренних органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение последних 6 месяцев

установленный катетер в спинномозговом канале или эпидуральном пространстве и в течение первого часа после его удаления

наличие у пациента протезированного клапана сердца

Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев переключения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера

Печеночная недостаточность или заболевания печениили с увеличением печеночных ферментов в 2 и более раза верхней границы нормы одновременное системное применение кетоконазола, циклоспарина, итраконазола, дронедарона

беременность и период лактации

детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты и антиагреганты. Совместное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами не исследовано и может повысить риск кровотечения: антикоагулянты: нефракционированные гепарины (НФГ), низкомолекулярные гепарины, производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты - антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон,.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450 человека. Поэтому в случае совместного применения дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими препаратами лекарственного взаимодействия не ожидается.

Клопидогрел : Совместный прием дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дальнейшему увеличению времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, параметры свертываемости крови в связи с эффектом дабигатрана, или ингибирование агрегации тромбоцитов как степень действия клопидогрела, оставались практически неизменными при сравнении комбинированного лечения с соответствующей монотерапией. При приеме нагрузочных доз 300 или 600 мг клопидогрела AUC и Cmax дабигатрана увеличились приблизительно в 1,3 - 1,4 раза (+ 30 - 40 %).

Ацетилсалициловая кислота: Риск кровотечений, как эффект совместного приема дабигатрана этексилата и ацетилсалициловой кислоты, изучался у пациентов с фибрилляцией предсердий, в котором ацетилсалициловая кислота принималась рандомизировано. Анализ продемонстрировал, что совместное применение ацетилсалициловой кислоты и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличить риск любого кровотечения с 12% до 18% и 24% при приеме 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты соответственно. Совместное применение препарата ПРАДАКСА в рекомендуемых дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 81 - 325 мг повышает риск развития кровотечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): совместное применение НПВП для кратковременного предоперационного обезболивания, не приводит к увеличению риска развития кровотечений. При длительном применении НПВП повышается риск кровотечения примерно на 50 %. Таким образом, в связи с риском развития кровотечения, особенно при приеме НПВП с периодом полувыведения более 12 часов, необходимо тщательное наблюдение за признаками кровотечения.

Низкомолекулярные гепарины: одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, например, эноксапарина и дабигатрана этексилата специально не изучалось. При переходе с 3-дневного применения 40 мг эноксапарина один раз в сутки подкожно, через 24 часа после последней дозы эноксапарина эффект дабигатрана был немного ниже, чем после приема только дабигатрана этексилата однократно 220 мг. После применения дабигатрана этексилата с предварительным введением эноксапарина наблюдалась более высокая анти-FXa/FIIa активность по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилата. Это может объясняться эффектом последействия применения эноксапарина, и не является клинически значимым. Другие связанные с применением дабигатрана антикоагулянтные тесты существенно не изменялись при предварительном введении эноксапарина.

Взаимодействие с P-гликопротеином

Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp): дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного переносчика P-gp. Одновременный прием таких ингибиторов P-gp, как амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол, дронедарон тикагрелор, кларитромицин приводит к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.

Одновременное применение с кетоконазолом для системного применения, циклоспорина, итраконазола и дронедарона противопоказано! Одновременное применение такролимуса не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме других ингибиторов P-gp (например, амиодарона, позаконазола, хинидина или верапамила).

Кетоконазол: при приеме однократной дозы в 400 мг увеличивается общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана на 138 % и 135 % соответственно, а после многократного приема кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки - на 153 % и 149 % соответственно. Кетоконазол не оказывает воздействия на время до достижения пиковой концентрации, период полувыведения и среднее время удержания дабигатрана в организме. Одновременный прием кетоконазола для системного применения противопоказан.

Дронедарон: При одновременном приеме дабигатрана этексилата и дронедарона многократно по 400 мг два раза в сутки значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивается в 2,4 и 2,3 раза (+136 % и 125 %) соответственно; после однократного приема 400 мг дронедарона - в 2,1 и 1,9 раз (+114 % и 87 %) соответственно. Дронедарон не оказывает влияния на конечный период полувыведения и почечный клиренс дабигатрана. При однократном и многократном приеме дронедарона через 2 часа после дабигатрана этексилата AUC0-∞ дабигатрана увеличивается в 1,3 и 1,6 раз соответственно. Одновременное применение дронедарона противопоказано

Амиодарон: при одновременном применении препарата ПРАДАКСА и амидарона однократно перорально в дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита существенно не изменяется. AUC и Cmax дабигатрана увеличивались на 60 % и 50 % соответственно. Механизм данного взаимодействия до конца не выяснен. В связи с продолжительным периодом полувыведения амиодарона возможность взаимодействия между лекарственными средствами может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема амиодарона.

Хинидин: хинидин принимался в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы в 1000 мг. Дабигатрана этексилат принимался два раза в сутки в течение 3 дней, на третий день с или без хинидина. При одновременном приеме с хинидином AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались на 53 % и 56 % соответственно.

Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с амиодароном и хинидином, особенно при высоком риске кровотечений, а также у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести.

Верапамил: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА (150 мг) и верапамил, Сmax и AUC дабигатрана увеличивается в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила. Наибольшее увеличение эффекта дабигатрана наблюдается при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением за час до приема дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 180 % и 150 % соответственно). Эффект постепенно уменьшается при приеме лекарственной формы пролонгированного действия (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 90 % и 70 % соответственно) или приеме многократных доз верапамила (Cmax и AUC дабигатрана увеличивается на 60 % и 50 % соответственно). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (признаков кровотечения или анемии) при приеме дабигатрана этексилата в комбинации с верапамилом.

Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после дабигатрана этексилата (Cmax и AUC дабигатрана увеличивались на 10 % и 20 % соответственно). Это объясняется тем, что всасывание дабигатрана завершается через 2 часа.

Кларитромицин: у пациентов, одновременно принимающих препарат ПРАДАКСА и кларитромицин, концентрация дабигатрана повышается до 19 %. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов, особенно при высоком риске кровотечения, а также при нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести.

Тикагрелор: при одновременном применении дабигатрана этексилата однократно в дозе 75 мг и ударной дозы тикагрелора 180 мг, AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 и 1,95 раз (+73 % и 95 %) соответственно. После многократного приема тикагрелора 90 мг два раза в сутки, Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 и 1,46 раз (+ 56 % и 46 %) соответственно.

При одновременном назначении ударной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии) AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в 1,49 и 1,65 раз (+ 49 % и 65 %) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. При приеме ударной дозы тикагрелора 180 мг через 2 часа после дабигатрана этексилата 110 мг (в стационарном состоянии), AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снижались в 1,27 раза и 1,23 раза (+ 27 % и 23 %) соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом. Одновременный прием тикагрелора 90 мг два раза в день (поддерживающая доза) и дабигатрана этексилата 110 мг увеличивало AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 и 1,29 раза соответственно по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом

Такие мощные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) как интраконазол, такролимус и циклоспорин не исследовались в клинических условиях, но на основании результатов, полученных in vitro , можно ожидать, что их эффект сходен с кетоконазолом. Одновременный прием этих препаратов с дабигатрана этексилатом противопоказан.

Позаконазол в некоторой степени ингибирует Р-гликопротеин, однако его действие клинически не изучалось. Применять препарат ПРАДАКСА одновременно с позаконазолом следует с осторожностью.

Индукторы P-гликопротеина (P-gp): следует избегать одновременного применения препарата ПРАДАКСА с индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, препараты зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин), так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Рифампицин: предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней уменьшает общий пик дабигатрана и общий эффект на 65,5 и 67% соответственно. Эффект индуктора уменьшается, в результате эффект дабигатрана восстанавливается на 7-й день после прекращения лечения рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности после 7 дней не наблюдается.

Другие лекарственные средства, влияющие на гликопротеин Р (P-gp): ингибиторы протеазы, в том числе ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы, влияют на P-gp, оказывая либо ингибирующий, либо индуцирующий эффект. Эти препараты не изучались, поэтому не рекомендуется их совместный прием с препаратом ПРАДАКСА.

Субстрат Р-гликопротеина (P-gp)

Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни дабигатрана этексилат, не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). При одновременном применении препарата ПРАДАКСА и СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), риск кровотечения повышается.

Препараты, повышающие pH содержимого желудка

Пантопразол: при совместном применении препарата ПРАДАКСА и пантопразола выявлено снижение площади кривой «концентрация-время» дабигатрана приблизительно на 30 %. Влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонного насоса и препарата ПРАДАКСА на развитие кровотечения или фармакологических эффектов сравниваемых средств не выявлено.

Ранитидин: одновременный прием ранитидина не влияет на степень всасывания препарата ПРАДАКСА.

Особые указания

Риск развития кровотечений. Препарат ПРАДАКСА, как и все антикоагулянты, должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. К ним относятся: возраст ≥ 75 лет, сниженная почечная функция (КК 30-50 мл/мин), масса тела < 50 кг, одновременный прием P-gp ингибиторов, повышающих уровень дабигатрана в плазме, прием антиагрегантных средств.

Во время терапии препаратом ПРАДАКСА возможен любой источник кровотечения. При необъяснимом снижении гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления необходимо провести поиск источника кровотечения и следует прекратить лечение.

В исследованиях по предупреждению инсульта и системной эмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий дабигатрана этексилат ассоциировался с более частыми желудочно-кишечными кровотечениями, особенно при приеме дабигатрана этексилата по 150 мг два раза в сутки пожилыми пациентами (≥75 лет). Применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или НПВП, наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений. Пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий следует рассмотреть возможность применения дабигатрана этексилата в суточной дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки) и соблюдать рекомендации по режиму дозирования. Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Риск кровотечений может повышаться у пациентов, одновременно получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН).

Заболевания/процедуры с особым риском кровотечения: врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, недавняя биопсия или серьезная травма, бактериальный эндокардит, эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс

При наличии вышеприведенных состояний, существенно повышающих риск большого кровотечения, требуется тщательная оценка соотношения польза/риск. ПРАДАКСА следует назначать, если польза от применения лекарственного средства превышает риск кровотечения.

Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует антикоагулянтного мониторирования. Тест МНО не обеспечивает достоверных данных пациентов, принимающих препарат ПРАДАКСА, и может дать ложноположительный результат. Чрезмерную активность дабигатрана оценивают с помощью таких тестов как: тромбиновое время (ТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Антикоагулянтная активность дабигатрана может быть оценена тестами ЭСВ или TВ. Если они недоступны, рекомендуется тест АЧТВ, который дает приблизительную оценку антикоагулянтной активности дабигатрана. В таблице 3 приводятся результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата, которые могут ассоциироваться с повышенным риском развития кровотечения

Таблица 3. Результаты определения антикоагулянтной активности при минимальной концентрации препарата

При развитии большого кровотечения следует прекратить лечение и найти источник кровотечения.

Лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, не должны приниматься одновременно или должны приниматься с осторожностью с препаратом ПРАДАКСА.

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта: Применение фибринолитиических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ.

Хирургические операции и вмешательства. В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата ПРАДАКСА должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг антикоагулянтного лечения. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться, это необходимо учесть при назначении любых процедур. Установление нарушения гемостаза может помочь определению антикоагулянтной активности.

Предоперационный период. Прием препарата ПРАДАКСА должен быть прекращен, по крайней мере, за 12 часов до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиться. Это нужно учесть перед любыми процедурами. В таблице 4 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 4. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция: В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 1 час после удаления катетера. За такими пациентами необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Пациенты после операций с повышенным риском кровотечений. Назначать препарат ПРАДАКСА пациентам с риском развития кровотечений или пациентам с риском повышенного эффекта дабигатрана, в особенности пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) следует с осторожностью. Лечение возобновляется после достижения гемостаза.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности дабигатрана для таких пациентов ограничены, препарат ПРАДАКСА следует назначать с осторожностью.

Операции при переломе бедра. Данных по применению препарата ПРАДАКСА у пациентов, подвергающихся операции при переломе бедра, нет. Применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется.

Пожилые пациенты: у пожилых пациентов (> 75 лет), у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, выявлено повышение содержания препарата в организме. Так как частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапии препаратом ПРАДАКСА пожилые пациенты должны пройти обследование почечной функции (по клиренсу креатинина) для исключения тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). В дальнейшем у пациентов, получающих препарат ПРАДАКСА, следует проверять функцию почек не реже 1 раза в год или чаще, если подозревается ухудшение функции почек (гиповолемия, обезвоживание).

Пациенты, у которых развивается острая почечная недостаточность, должны прекратить прием препарата ПРАДАКСА.

Пациенты с нарушениями функции почек. До начала приема препарата ПРАДАКСА необходимо рассчитать клиренс креатинина, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) опыт клинического применения дабигатрана для первичной профилактики венозной тромбоэмболии при проведении плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов ограничен. Таких пациентов следует лечить с осторожностью. Рекомендованная доза 150 мг один раз в сутки (2 капсулы по 75 мг).

Для предупреждения инсульта и системной эмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактики повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-≤80 мл/мин) корректировка режима дозирования не требуется. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) ПРАДАКСА так же следует принимать внутрь в суточной дозе 300 мг (по одной капсуле 150 мг два раза в сутки). Однако для пациентов с высоким риском кровотечения следует рассмотреть снижение суточной дозы до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с нарушением функции почек.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА и ингибиторов Р-гликопротеина, например, амиодарона, хинидина или верапамила. Корректировка режима дозирования при одновременном приеме амиодарона или хинидина не требуется. Пациентам после плановой операции по тотальному эндопротезированию тазобедренного и коленного суставов, одновременно принимающим дабигатрана этексилат и амиодарон, хинидин или верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 150 мг/сутки (2 капсулы по 75 мг).

Для пациентов, принимающих препарат Прадакса (предупреждение инсульта и системной эмболии с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, профилактика повторных тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) доза должна быть снижена до 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки).

В этом случае ПРАДАКСА и вышеуказанные лекарственные средства должны приниматься одновременно.

Масса тела . Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов с массой тела менее 50 кг.

Пол . Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка режима дозирования не требуется.

Пациенты с искусственными сердечными клапанами. Эффективность и безопасность применения препарата ПРАДАКСА у пациентов с протезированными сердечными клапанами не установлена. По этой причине препарат ПРАДАКСА не следует применять у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда (предупреждение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий). Частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,82 и 0,81 %/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг и 150 мг два раза в сутки соответственно. Независимо от терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах: пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты ≥65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел или только клопидогрел.

Инфаркт миокарда (лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, профилактика рецидивирующих тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у взрослых). У пациентов, принимавших дабигатрана этексилат, был выявлен более высокий риск ИМ. В испытании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Краситель. В составе капсул содержится вспомогательное вещество сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Беременность. Клинических данных о применении дабигатрана этексилата во время беременности не имеется. Потенциальный риск для женщины неизвестен.

Женщины детородного возраста во время применения препарата ПРАДАКСА должны избегать наступления беременности. В случае наступления беременности применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риск.

Кормление грудью. Клинических данных не имеется. В случае применения препарат ПРАДАКСА грудное вскармливание следует прекратить (в качестве меры предосторожности).

Фертильность. Клинические данные отсутствуют. Неклинические исследования репродуктивной системы не выявили каких-либо побочных действий на фертильность или постнатальное развитие новорожденного.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Специальных исследований в отношении влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось.

Передозировка

Передозировка при применении препарата ПРАДАКСА может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения необходимо прекратить применение препарата и выявить источник кровотечения.

Так как дабигатран преимущественно выводится почками, рекомендуется обеспечить адекватный диурез.

Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет. При необходимости проводят хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК). Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен.

При передозировке препарата ПРАДАКСА возможно использование концентратов активированного протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa или концентратов II, IX или X факторов свертывания.

Форма выпуска и упаковка

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку с перфорацией из фольги алюминиевой печатной матово-лакированной. Или по 60 капсул во флаконе из полипропилена, укупоренного пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем первого вскрытия и влагопоглотителем.

Препарат проявляет антитромботическую активность. Используется только в соответствии с врачебным назначением. Может изменять фармакологическую активность других лекарств, поэтому требует осторожности при назначении комплексной схемы лечения. Выпускается в форме капсул для внутреннего применения. Не назначается детям.

Лекарственная форма

Лекарственный препарат Прадакса относится к клинико-фармакологической группе средств антикоагулянтов. Назначается лекарство для снижения свертываемости крови, снижения риска тромбов в просветах сосудов. Производитель препарата предоставляет свою продукцию в единой форме – капсулы для перорального приема. Внутри капсулы содержатся желтые пеллеты. Капсулы препарата голубого цвета с символом компании-производителя (BOEHRINGER INGELHEIM). Упаковка с препаратом содержит блистер №10. Купить препарат можно и в пластиковом флаконе, где содержится 60 капсул.

Описание и состав

Прадакса – антитромбический и антикоагулянтный лекарственный препарат, часто используемый в травматологии и ортопедии для профилактики венозной тромбоэмболии. Отзывы о препарате достаточно разные, но как показывает практика, данный препарат чаще всего назначается врачами для лечебных и профилактических целей.

Действующим компонентом препарата является дабигатрана этексилат. В составе 1 капсулы содержится 75 мг (R75), 110 мг (R110) и 150 мг (R150) действующего вещества, также вспомогательные компоненты.

Фармакологическая группа

Капсулы Прадакса относятся к прямым антикоагулянтом, которые влияют на свертываемость крови. Активный компонент препарата подавляет выработку тромбина, который провоцирует образованию тромбов в просвете сосудов. Прием лекарства снижает риск склеивания тромбоцитов. Множественные клинические испытания показали, что данное средство после систематического применения оказывает следующее действие на организм пациента:

замедляет неблагоприятные химические реакции в кровяном русле;
не допускает склеиванию тромбоцитов;
снижает риск развития тромбоемболии;
уменьшает риск инсульта;
не допускает развитие локальных кровотечений;
улучшает работу сердечной мышцы.

После приема капсулы Прадакса, активный компонент препарата быстро всасывается в кровяной поток. Терапевтический эффект отмечается через 0,5-2 часа после приема капсулы. Максимальная концентрация препарата в плазме крови напрямую зависит от дозы лекарства. Дабигатран, который является основой лекарства, после проникновения в ток крови равномерно распределяется во всех тканях организма, выводиться через 14 часов в неизменном виде с мочой.

Показания к применению

Лекарственный препарат Прадакса может назначаться только врачом, строго по показаниям. Данное средство может использоваться в лечебных или профилактических целях при состояниях или заболеваниях с повышенным риском тромбообразования.

Для взрослых

Основным показанием к назначению препарата считаются:

профилактика венозной тромбоэмболии после ортопедических операций;
профилактика инсульта;
тромбоз глубоких и поверхностных вен;
профилактика ишемии сосудов головного мозга;
тромбоэмболия легочной артерии.

Для детей

В педиатрии капсулы Прадакса не используются.

Для беременных и в период лактации

Беременным женщинам препарат противопоказан, также его нельзя использовать в период лактации.

Противопоказания

К основным противопоказаниям к назначению данного средства относят:

почечная недостаточность тяжелой степени;
геморрагический ;
тяжелые заболевания печени;
возраст до 18 лет.
беременность, грудное вскармливание.

Применения и дозы

Дозы препарата устанавливаются врачом индивидуально для каждого пациента. В инструкции к препарату присутствуют стандартные дозы препарата.

для взрослых

Капсулы Прадакса предназначены для перорального приема. В процессе приема препарата их нужно запивать достаточным количеством воды. Доза и режим приема зависят от показаний. В целях профилактики капсулы рекомендуется принимать по 2 в сутки. Суточная доза препарата не должна превышать 150 мг. Для достижения максимального эффекта, лечение может длиться пожизненно.

для детей

Препарат не назначается детям до 18-ти лет.

для беременных и в период лактации

Капсулы Продакса не могут использоваться в период беременности или лактации.

Побочные действия

После приема препарата присутствует риск развития побочных реакций организма, среди которых:

анемия;
тромбоцитопения;
внутричерепные кровоизлияния;
гематомы;
носовые кровотечения;
боль в животе, диспепсия.

Развитие симптомов свидетельствующих о побочных реакциях организма является поводом для незамедлительного обращения к врачу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат запрещается принимать вместе с гепаринами или дериватами, также другими тромболитическими препаратами. Такое взаимодействие в разы повышает риск развития побочных эффектов. При приеме любого препарата и назначения капсул, нужно сообщить врачу.

Особые указания

Для достижения максимального терапевтического эффекта принимать препарат нужно строго по показаниям и только после консультации врача. С осторожностью данное средство принимают при повышенном риске кровотечений. При длительном приеме капсул нужно периодически сдавать анализ крови, следить за показателями гемоглобина.

Передозировка

В случае увеличения назначаемой дозы препарата присутствует риск развития побочных реакций организма:

внезапные кровотечения;
потеря сознания;
судороги;
сильные боли в животе.

В настоящий момент нет антидота, который можно принять при развитии симптомов передозировки, поэтому единственным способом помочь больному – обращение за медицинской помощью.

Условия хранения

Хранить капсулы нужно в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 градусов.

Аналоги

Фармакологическая промышленность предлагает аналогичные по составу и действующему компоненту препараты, но применять их нужно только по назначению врача. К наиболее близким по составу считаются:

- антитромботический лекарственный препарат из группы антикоагулянтов. Позволяет снижать риск образования тромбов, применяется в терапии сосудистых патологий.
Лавенум – лекарство с противовоспалительным и антитромботическим эффектом. Назначается при тромбофлебите поверхностных вен, травмах, ушибах.
Флюксум – активный компонент препарата - парнапарин натрия. Чаще используется в условиях стационара для внутривенного введения.
Эмеран – оказывает противовоспалительное и антитромботическое местное действие, может назначаться в комплексе с другими препаратами для лечения заболеваний вен и сосудов.

Применять любой аналогичный препарат можно только после предварительной консультации с врачом.

Цена

Стоимость Прадаксы составляет в среднем 2121 рублей. Цены колеблются от 3 до 8840 рублей.